Mercedes-Benz W220 og W221 eru tvær kynslóðir af Mercedes-Benz S-Class, en þeir hafa mismunandi hönnun, tækni og frammistöðu. Hér eru nokkur lykilmunur á módelunum tveimur byggt á leitarniðurstöðum:
Mercedes W220.
(1) Það er þekkt sem S-Class „Fiðrildi“ vegna ávalar línur og sérstakra ljósa.
(2)S55 AMG afbrigðið er knúið áfram af 5.5-lítra V8 vél sem skilar yfir 500 hestöflum og 700 Nm togi.
(3) Innri hönnunin lítur út fyrir að vera glæsileg og falleg, þar sem slétt og hljóðlát ferð er aðalmarkmiðið.
(4) Ytra hönnunin er frábrugðin fyrri W140 gerðinni, er hnefaleikari og árásargjarnari í útliti.
Sumir telja W220 vera minna karlmannlegan en W140, en hann er samt verðlaunaður fyrir fegurð sína.

Mercedes W221.
(1)Þegar W221 kom út árið 2005 leit hann út fyrir að vera sterkari og öflugri, með hönnun sem minnti meira á W140 en W220.
(2) Hann býður upp á háþróaða tækni eins og SPLITVIEW skjáinn, sem gerir ökumanni kleift að skoða leiðsöguupplýsingar á meðan farþegar horfa á DVD diska eða annað efni.
(3)W221 býður upp á nokkrar vélar, þar á meðal 3.5-lítra V6 í S320 CDI og 5.5-lítra V12 í S600, en sú síðarnefnda skilar 517 hestöflum og 830 Nm togi.
(4) Innréttingin í W221 fékk nýlegri hönnun: fjögurra örmum stýri og spaðaskiptir gerðu innréttinguna lakónískara.
(5) Öryggiseiginleikar hafa verið endurbættir, þar á meðal PRE-SAFE aðhaldsbúnaður fyrir farþega og nætursjónkerfi.
W221 er einnig fáanlegur í Pullman útgáfu sem miðar að lúxusmarkaðshlutanum og það er líka einkarétt S600 P gerð fyrir lögreglu og öryggisþjónustu.
(6) Þessar breytingar marka þróun Mercedes-Benz S-Class úr W220 í W221, þar sem sá síðarnefndi býður upp á nýja hönnunareiginleika, fullkomnari tækni og meira úrval af vélum.

