W221 andlitslyftingin, einnig þekkt sem Mercedes-Benz S-Class W221, var fyrst kynnt árið 2009 sem endurnærð útgáfa af fyrri S-Class gerðinni. Andlitslyftingin leiddi til margvíslegra breytinga á bæði ytra og innanverðu ökutækisins og gaf því nútímalegra útlit og yfirbragð.
Fyrsta W221 gerðin sem gefin var út í Norður-Ameríku og Japan var S550 (kölluð S500 utan Norður-Ameríku), en S600 kemur vorið eftir. Í Bandaríkjunum fyrir 2010 árgerðina fékk S-Class andlitslyftingu á allri tegundarlínunni um miðjan -2009, með nýrri S400 Hybrid útgáfu.
Ein athyglisverðasta breytingin var uppfært framgrill sem fékk áberandi og hyrntari lögun. Framljósin fengu einnig uppfærslu og LED lýsing varð fáanleg sem valkostur. Aðrar breytingar að utan voru meðal annars endurhannaðir fram- og afturstuðarar, hliðarpils og speglar.
Inni í bílnum færði andlitslyftingin ýmsa nýja eiginleika og tækni. Ein athyglisverðasta viðbótin var innkoma á nýju upplýsinga- og afþreyingarkerfi, sem innihélt stóran skjá og úrval nýrra aðgerða og stjórntækja. Aðrar uppfærslur á innréttingunni innihéldu ný sætisefni og úrval nýrra öryggisþátta, svo sem akreinarviðvörun og aðlagandi hraðastilli.
Á heildina litið var W221 andlitslyftingin mikil uppfærsla á S-Class línunni, sem færði úrval af nýjum eiginleikum og endurbótum á þegar glæsilegum bíl. Í dag er bíllinn enn vinsæll meðal lúxusbílaáhugamanna og heldur áfram að líta á hann sem einn af þekktustu bílunum í Mercedes-Benz línunni.
